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明永曆34年（西元1680年）三月鄭經因為海戰失利而退守臺灣，復明之志逐漸消失，隨著故老親信陳永華、楊英、柯平的相繼去世，不覺心灰意冷，終至不臨政事。開元寺原為鄭成功嗣子鄭經同年選擇邑治北方的洲仔尾，建造園亭，稱之為北園別館，清領後因乏人管理而逐漸荒廢，清康熙29年（西元1690年），總鎮王化行、臺廈道王效宗有鑑於臺灣未有佛寺，因而就北園別館故址改建為寺宇，稱之海會寺，即為開元寺之初始肇建。開元寺自肇建至今，寺名屢經更改，初始稱之為海會寺，在清康熙33年（西元1694年）高拱乾修的臺灣府志和清康熙49年（西元1710年）周元文的重修臺灣府志中均以海會寺稱之；開元寺一名最早出現在清康熙59年（西元1720年）陳文達修的臺灣縣志中，而後一直到清乾隆12年，史書中均以海會寺及開元寺稱之；清嘉慶1年（西元1796年），臺灣掛印鎮總兵哈當阿重修時，將海會寺改名為海靖寺，其後因本寺規模宏大，為臺灣之冠，因此至遲在咸豐9年（西元1859年）重修時，孝廉陳乃嘉所作「代募官修郡北開元寺序」即以開元寺稱之，而後即均以開元寺稱之。
日人治臺後，明治36年（1903年），由住持玄精上人邀請永定禪師為監院重修三寶殿（大雄寶殿），採取傳統修葺技術。大正元年（1912年）由得圓和尚主持，重修山門、昭和4年（1929年）增設僧伽學堂，昭和6年（1931年）增建圓光寶塔。昭和7年（1932年）信徒鄭玉記捐修天王殿，後又改稱彌勒殿，於昭和8年（1933年）竣工。

民國42年（1953年）印明和尚修理佛像、重修山門。民國49年（1960年）募捐重修大雄寶殿，並雕塑十八羅漢像，增建外山門，同時修理三丈餘高的大士殿，於民國52至56年間（1963-1967年）改建為鋼筋混凝土建築，使得鄭經井被包在建築當中。民國58年（1969年）悟慈和尚繼任方丈後重修寺院，於民國59年（1970年）開辦開元幼稚園，並且增建二層樓鋼筋混凝土廂房。民國61年（1972年）左右，由楊英風修理大雄寶殿兩側房為鋼筋混凝土樑頂，並由潘麗水、洪鐘山、蔡草如等人進行彩繪。民國86年至89年（1997-2000年），進行古蹟整修，由黃秋月建築師事務所設計監造。